脑淋巴瘤(原始中枢神经系统淋巴瘤)

浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科王连聪主任医生

概况:脑淋巴瘤(也称原始中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是罕见的恶性肿瘤，特别是原始于脑、软脑膜、脊髓或眼球的恶性淋巴瘤，约占中枢神经系统恶性肿瘤的3%。脑淋巴瘤近年来发病率逐渐上升，人类免疫缺陷病毒感染是脑淋巴瘤发病的主要危险因素。脑淋巴瘤的主要病理类型是大型b细胞淋巴瘤(DLBCL)，约占90%。脑淋巴瘤容易发生在50￣60岁左右的老年人中，约半数患者发病时出现精神神经症状，约1/3患者伴有颅压增高或癫痫发作。少数患者患有眼部位置或脊髓位置，并产生相应的眼部症状或脊髓压迫症状。相对于原发中枢神经系统的其他恶性肿瘤，脑淋巴瘤对放疗和化疗均有一定敏感性，但长期生存率却显著低于其他原发于淋巴结外的恶性淋巴瘤。浙江大学医学院附属第二医院放疗科王连聪

脑淋巴瘤诊断：

脑淋巴瘤影像学表现有一定的特征性，肿瘤病灶通常位于脑的深部且经常是多发性的；但诊断时仍须与多发性硬化、结节病及某些脑胶质瘤鉴别。脑淋巴瘤诊断的确立须依靠病理学而非单一影像学诊断。诊断脑淋巴瘤依赖于病理组织学的诊断，主要是立体定向肿瘤病灶穿刺活检。肿瘤病灶原发于眼睛和脑脊液(CSF)时，可以通过眼眶肿块活检术和CSF细胞学确立诊断的腰部穿CSF细胞学检查应在手术前后一周进行，以免出现假阳性结果。患者有脊髓症状时需进行全脊髓磁共振成像（MRI）检查。PET/CT检查可发现中枢及全身病灶，有助于排除周围淋巴结肿大或其他结外病灶。

脑淋巴瘤治疗前评估

脑淋巴瘤治疗前应进行全面的基线检查评估。为确立脑淋巴瘤的诊断，须排除周围淋巴结肿大或其他结外病灶，特别是对于老年男性，应检查睾丸是否存在隐匿病灶，以排除原发于睾丸的恶性淋巴瘤累及中枢神经系统。诊断为脑淋巴瘤，隐藏全身病灶的发生率约为8%。腰部检查脑脊液(CSF)蛋白质含量为预后相关指标，蛋白质浓度高者预后差。用裂缝灯进行眼科检查，包括扩大瞳孔的眼底检查，玻璃体、视网膜和视神经除外。治疗前应评估患者的认知功能，便于与治疗后的比较和跟踪，确定治疗对神经认知功能的影响。准备接受大量MTX者的肌酐清除率>50~60ml/min。所有患者应检测HIV。

脑淋巴瘤治疗

脑淋巴瘤治疗主要包括激素治疗、化疗和放射治疗。脑淋巴瘤对激素治疗比较敏感，脑淋巴瘤经过激素治疗后，肿瘤部分退缩，水肿减轻，症状缓解，但单纯激素治疗的疗效不能持久。尚未获得病理组织学诊断的脑淋巴瘤患者应暂缓激素的使用，因为激素可以溶解淋巴细胞，导致病理诊断困难。

手术切除不是主要的治疗手段，肿瘤病灶通常位于大脑深处浸润性生长，多发性，可累及软脑膜和眼睛，手术不能完全切除病灶，术后即使暂时缓解，也会立即复发，简单的手术治疗者的生存率只有1~4个月

放射治疗是脑淋巴瘤治疗的主要手段，基于脑淋巴瘤通常是多发病灶，传统治疗方法是全颅放射治疗，最近缓解率高(约90%)，但缓解期短，一般在几个月后复发。单纯放疗人员中位存活期为12~18个月，5年OS率为18%~35%。根据长期跟踪的结果，全颅放射治疗产生的神经毒性部分抵消了治疗的利益，特别是对于年龄>60岁的老年PCNSL患者，全颅放射治疗没有利益。德国随机iiii期研究(初治患者551例)随机分为化学疗法联合放射线治疗组和单纯化学疗法组，其中318例依据治疗方案，化学疗法方案为MTX(4g/m2)，然后联合IFO(1.5g/m2)放射线治疗剂量为45分钟Gy未接受放射线治疗者未达到CR就接受Ara-c治疗的研究结果显示，联合放射线治疗组和单纯化学疗组的中位OS期分别为32.4个月和37.1个月(P=0.71个月，HR=1.06)，中位PFS期分别为18.3个月和14个月。放射治疗组治疗相关神经毒性的比例高(49%对26%)，PFS的利益有可能因长期神经毒性而下降。研究结果未达到研究设计HR=0.9的假设。近年来，作者探索应用全脑强化放射治疗(IMRT)增量技术+替莫唑胺口服化疗脑淋巴瘤，初步结果显示，与传统的单纯全颅放射治疗相比，全脑增量强化放射治疗+替莫唑胺在局部缓解率和生存期间具有明显优势。

化疗虽然有些化疗方案有效，但是由于血脑屏障的阻断作用，很多化疗药物难以通过血脑屏障形成有效作用的药物浓度。传统用于恶性淋巴瘤治疗的药物多不能透过血脑屏障，对脑淋巴瘤无效，主要有效药物为大量甲氨蝶呤(MTX)。现在唯一知道的大量MTX可以通过血脑屏障，很多临床试验证明大量MTX+环磷酰胺(CF)的救治可以提高脑淋巴瘤的缓和率，疗效持续，是目前方案广泛认可的脑淋巴瘤标准化疗方案，大量MTX最常用的剂量是3~3.5值得注意的是，应用大剂量MTX时须对患者血药浓度进行监测，以便更准确地给予CF解救，避免严重毒性的发生。IELSG报告的ii期随机临床研究证明，大量MTX(3.5g/m2)与大量糖苷联合治疗PCNSL优于大量MTX单药治疗，单药组和联合组完全缓和(CR)率分别为18%和46%(P=0.005)，有效率为40%和69%(P=0.009)，3年无失败的生存(FFS)率分别为21%和38%(P=0.01)，3年的OS率分别为32%和46%(P=0.07)，但联合组患者血液毒性大于单药组。脑淋巴瘤很少见，开展随机临床试验十分艰难。因此，并不清楚大剂量MTX与何种化疗药物联合时疗效最佳。其他药物包括异环磷酰胺塞替氨、亚硝脲类、替唑胺等。靶向药物美罗华（利妥昔单抗）治疗B细胞淋巴瘤的价值已被证实，但由于血脑屏障的存在，其尚未被证明可用于脑淋巴瘤的治疗。