原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的化疗
目前PCNSL尚没有标准一线治疗方案,共识是采用以MTX为主的治疗方案。全身给予的高剂量氨甲蝶呤似乎是最有效,并且在多因素分析中也是唯一与近期疗效和生存期相关的化疗药物。在不同研究中2年的OS 39~58%,但这一结果仍然差强人意,且这些研究大多数为非随机临床研究。Ferreri等[11]报道了一项随机对照研究,比较单用高剂量甲氨蝶呤和甲氨蝶呤联合阿糖胞苷治疗PCNSL患者的疗效差异。结果显示加用阿糖胞苷后ORR和CRR都有明显提高,长期生存来看,单用甲氨蝶呤3年OS为32%,加用阿糖胞苷为46%(p=0.07),但是FFS加用阿糖胞苷后有显著提高(21% vs 38%,p=0.01)。
高剂量甲氨蝶呤治疗发生肝,肾,肺功能损伤和神经系统不良反应的比例不高,但是一旦发生,往往为III至IV度损伤,难以逆转。加用阿糖胞苷后尽管疗效有所提高,但是不良反应率显著上升,4度骨髓抑制高达90%以上,肺部感染、肝功能损伤也明显增多,患者耐受性明显下降。因此PCNSL患者的一线方案仍有待探索。替尼泊苷作为一种能够通过血脑屏障的药物,可以用于治疗中枢淋巴瘤,而其毒副作用明显低于高剂量甲氨蝶呤。在EORTC II期临床试验20962中,联合应用MTX、替尼泊苷、卡莫司汀和甲强龙,3年的OS为58%。尽管这项研究中为多药联合方案,但也可说明替尼泊苷是对淋巴瘤有效的药物之一。我院2015年统计的替尼泊苷单药治疗PCNSL,3年的PFS 29.4%,OS 51.2%,高于传统的高剂量甲氨蝶呤方案。尽管PFS不高,但仍不低于Ferreri等报道的21%。
噻替派可以透过血脑屏障,脑脊液药物浓度约为血浆浓度的60%~100%。2015年Lugano会议中Ferreri等报道多中心前瞻性临床II期研究,共纳入227例初治PCNSL患者,18~65岁,ECOG评分0-3分,或66~70岁但ECOG评分0-2分,随机分为三组,A组采用4周期高剂量甲氨蝶呤(3.5g/m2)联合阿糖胞苷(2g/m2)方案,B组采用A组方案并加用利妥昔单抗,C组采用B组方案并加用噻替派(30mg/m2)。化疗后二次随机给予全脑放疗或ASCT。这一研究希望解决加用利妥昔单抗是否提高化疗化疗,以及加用噻替派是否提高疗效,以及最佳巩固治疗等问题。完全缓解率上,A,B,C组分别是23%,31%及49%。3年的总生存率分别为27%,50%和66%。结果显示,加用利妥昔单抗和噻替派后,改善了缓解率,并延长了PFS和OS。全组中早期复发进展和治疗相关死亡率共30%,仅54%进入移植。这一方案的不良反应发生率较高,进一步结果还有待报道。
培美曲赛作为其他恶性肿瘤的常用药物,2015年Zhao等报导其用于一线高剂量甲氨蝶呤失败的PCNSL患者,采用培美曲赛联合利妥昔单抗治疗,27例患者,CR 6例,PR 11例,SD 8例,总反应率62.9%,中位PFS 6.9个月,中位OS 11.2个月,未见4度毒性反应。总的来说,培美曲赛联合利妥昔单抗可以耐受,值得进一步研究。
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