血栓性血小板减少性紫癜(TTP)

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种弥散性血栓性微血管病,临床上以典型的五联征为特征：即血小板减少，微血管病性溶血性贫血，多变的神经系统症状和体征，肾损害和发热。该病多见于30～40岁左右的成人，女：男为2：1。溶血尿毒症综合征也是血栓性微血管疾病之一。临床上常常将伴有明显神经症状的成人血栓性微血管病称之为TTP；而将以肾损害为主的儿童型血管性微血管病称之为HUS。由于两者的发病机制基本相似，临床症状重叠，目前也有统称为TTP/HUS的倾向。连云港市第二人民医院血液科庄万传

【病因和发病机制】TTP病因不明，无法明确潜在疾病的基础，但有遗传易感性倾向(同胞之间容易患病)的报道。在感染、药物、癌症、胶原-血管病变、妊娠等状态下，可以出现类似TTP或HUS的临床过程。上述因素引起的发病机制是①感染引起的血管内皮细胞损伤②抗内皮细胞抗体和循环免疫复合物引起免疫性血管疾病。TTP的发病机制主要包括:

(1)血管内皮细胞损伤由氧化应激或免疫介导性刺激、感染、药物等因素损伤血管内皮细胞，血管内膜前列环素(PGI2)生成减少的血管内膜纤维溶解活性减弱的抗内皮细胞自身抗体和血管内膜和血小板膜的GPV(CD36)等因素，促进了血小板的活性和血栓形成。

(2)血小板聚集物质在TTP患者的血清和血浆中，可以发现血小板聚集引导物质:①血小板聚集因子P37(PAF小P37):该物质分子量37000，引导血小板自动聚集，聚集效果不依赖纤维蛋白原、Ca2+、vWF、ADP释放。②钙依赖性半胱氨酸蛋白酶:见86%急性未处理的TTP患者。这种蛋白质可以水解血管性血友病因子(vWF)和vWF与自己的结合，增强ADP活化的血小板聚集。

(3)vWF加工机制障碍vWF存在于血浆中分子量为50万~2000万的多聚体形式。生理状况下，vWF被不同程度的蛋白水解。TTP中存在vWF-分解蛋白酶的缺陷，导致超常大分子量vWF多聚体生成。该物质具有高度的粘附能力，从而促使血小板在微循环内聚集“结块”，这是目前有关TTP发病的最新机制。

【病理】 TTP典型的病理损害是终末小动脉和毛细血管内血栓形成。血栓由血小板、vWF和少量纤维蛋白构成。毛细血管内膜下层或动脉内膜与肌肉层之间有透明样品的沉积。内膜下损伤是TTP最特征的组织病理特征。血栓形成可见于大脑、肾脏、胰腺、心脏、脾脏、肾上腺或全身各部位，由于小血管中的血栓和纤维蛋白网形成，红细胞容易撕裂破裂。

【临床表现】典型TTP的临床表现包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状和体征、肾损伤、发热。Ridolfi和Bell一组258例TTP病例分析显示，仅40%的患者具有五联特征，74%的患者具有贫血、血小板减少和神经系统症状(三联征)。除上述症状外，患者不适、虚弱等特异性症状。神经症状和出血症状是最常见的主诉。神经系统的症状包括头痛、脑神经麻痹、位置感丧失、失语、轻度麻痹、意识模糊、僵硬、昏迷、痉挛。皮肤紫癜和视网膜出血是最常见的出血部位，也可表现有胃肠道、生殖泌尿道出血。50%病人有发热。肾脏表现有蛋白尿、血尿、轻度肾损害。其他表现如心传异常、心肌梗塞、胰腺炎性腹痛等。肠壁梗塞也可以发生，但发生率低。

【实验室和特殊检查】

（一）血象 红细胞异常表现有微血管病性红细胞破坏，血涂片检查显示红细胞嗜多色性，点彩样红细胞，有核红细胞及红细胞碎片。网络编织红细胞计数增加，与贫血平行，大多数患者血红蛋白低于100g/L的血小板大多低于50×109/L的中度白细胞减少，或者周围的血出现不成熟的细胞。

（二）溶血 以血管内溶血为特征，结合珠蛋白浓度降低，非结合胆红素浓度增加，血LDH浓度增高（400～1000U）。骨髓检查显示增生性骨髓象，巨核细胞数量增加。凝血筛选试验正常，纤维蛋白分解产物可轻度增加。血浆vWF测定(琼脂糖凝胶电泳或交叉免疫电泳)显示异常分子vWF存在。常有蛋白尿、镜下血尿、轻度氮质血症、肝功能试验异常等。

(3)组织病理学检查组织病理学检查证明TTP损伤很难。皮肤、牙龈、骨髓活检检小动脉内透明血栓形成，阳性率仅为50%，非TTP特有，如DIC，血管炎也可呈阳性反应。

【诊断与鉴别诊断】TTP诊断主要依据临床特征性的五联征表现。目前认为诊断TTP的最低标准为：无明显临床病因的血小板减少和微血管病性溶血性贫血。病人有精神神经系统症状和体征，以及不同程度的肾损害。外周血涂片显示破碎红细胞对诊断很重要，但并非必需，因血涂片上红细胞破碎并非TTP恒定的特征。血清LDH水平的提高是反映溶血的有效指标。

鉴别诊断应包括:①HUS:HUS是一种有限的微血管疾病，主要影响肾脏，儿童发病率高，发病前有感染史，特别是大肠杆菌0157:H7菌株感染。该病主要累及肾脏，如少尿、高血压，严重肾损害，神经系统症状少见。②妊娠高血压综合征：在妊娠高血压综合征先兆子痫或子痫，病人可出现许多类似于TTP的症状，但该病预后相对较好，发病可能与轻度的血管内凝血有关。③活动性系统性红斑狼疮伴免疫性血小板减少和血管炎。④严重的特发性血小板减少紫癜伴自身免疫性溶血性贫血。⑤阵发性睡眠性血红蛋白尿症。

【治疗】到70年代为止，没有采用血浆交换和血浆输入疗法，TTP的死亡率约为90%，发病后3个月内死亡的情况较多，10%的患者生存在1年以上。目前，随着血浆交换技术的应用，80%以上的患者可以生存。因此，一旦TTP确诊，首选治疗是血浆交换，每天血浆交换量为至少一个血浆体积，直到血小板计数恢复正常。此时血清LDH水平可能正常，也可能未恢复到正常水平，欲达到这一目标，通常需要10天或更长时间。血浆交换治疗TTP的机制可能包括:①去除异常vWF多聚体的血小板聚集因子和循环免疫复合物。②补充了大分子量vWF的加工因子或PGI2。

在更换血浆之前，或者无条件更换血浆者，可以输入新鲜冻结血浆或血浆沉淀物的上清部分。其他治疗方法包括糖皮质激素、抗血小板药、长春新碱、静脉注射免疫球蛋白、PGI2的应用、脾切除等，这种治疗效果不确定。在TTP的治疗中，应避免输入血小板。因为输入血小板后，TTP患者的神经系统症状和肾功能损伤会加重。

【预后】TTP患者血浆交换疗法之前，TTP患者的死亡率达到90%。即使进行血浆交换治疗，报道的死亡率也是15%~30%。老年TTP患者的死亡率相对较高。TTP经过治疗后达到临床缓解的患者，在10年内仍有复发的可能性，虽然有报道称TTP在10年内复发率约为36%，但复发TTP的死亡率明显低于初发病例。