目前在我国被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类药物有5种，分别是拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。

在这5种抗乙肝核苷(酸)类药物中，拉米夫定的耐药发生率最高，4年的耐药发生率高达67%，5年以后70%以上的患者都发生了耐药。其次是替比夫定，替比夫定治疗2年的耐药发生率与拉米夫定治疗1年的耐药率相差无几，3年后其耐药率紧紧追上拉米夫定。

阿德福韦的耐药率算中等，在临床试验中5年的耐药率大约29%。但一些国产仿制品耐药率可能高于原研产品。恩替卡韦的耐药率很低，被医生称为 高耐药屏障的药物 。对于核苷(酸)类药物初治的患者，3年的耐药发生率仅1.7%。

但是，恩替卡韦与拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，如果曾经用过拉米夫定或替比夫定治疗，效果不好或者发生耐药后，再用恩替卡韦则也容易发生耐药，即使每天服用加倍的剂量(每日2片，1mg)，4年的耐药率也可达到43%。因此，对拉米夫定或替比夫定耐药的患者不建议换用恩替卡韦治疗。

替诺福韦的耐药率最低，在国外的临床试验中，5年未检测出耐药的患者。因此与恩替卡韦一样，被称为高耐药屏障的药物。但对阿德福韦耐药的患者，可能会影响替诺福韦的疗效。我国的乙肝患者既往用阿德福韦治疗者较多，对替诺福韦长期治疗的耐药率尚不十分清楚。

核苷(酸)类药物治疗的耐药除了药物本身因素外，还常常与患者治疗的依从性相关。每天坚持服药的患者耐药的发生率明显低于经常漏服药物的患者。今天我看到一位病人，一直服用恩替卡韦治疗。但是她最近因为服药时间长了，对治疗开始放松，常常漏服，结果今天检查的HBV DNA出现反弹。口服的核苷(酸)类药物比干扰素安全，而且疗效显著，但最好选择耐药率低的药物，需要坚持服用，定期检测，不能放松。